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當基因不再是命運的主導者–淺談表觀遺傳學研究

譚賢明教授

      《TIME》時代雜誌於2010年一月以有趣的封面標題發表了一個特別報導 [為何你的基因不是命運的主宰?(Why Your DNA Isn’t Your Destiny?)],當非科學類的媒體重視一個生命科學的議題,不難猜出其新穎性與重要性,而所被報導的這個議題及研究的領域便是表觀遺傳學(Epigenetics)

表觀遺傳學回答遺傳學尚未解決的問題

        遺傳學以及遺傳物質DNA對一般人來說不算陌生,但表觀遺傳學又是什麼呢?其實表觀遺傳學是與遺傳學 (Genetics)相對應的概念,此一名詞最早用來形容在傳統遺傳學觀察中無法解釋的現象,並非一正式學門。如果遺傳學是研究基因序列改變所導致基因功能與個體形態變化,如基因突變,表觀遺傳學則是指基於非基因序列改變所導致的變化。在此舉幾個代表性的例子一個人身上的每一個細胞都源於受精卵,也就是說身上不同類型細胞的基因組序列是完全一樣的,然而它們的形態與功能則各不相同,如腦細胞和肝臟細胞的差異,這是由於不同類型的細胞之間存在著差異的基因表達模式,而這類基因表現便是透過不同的表觀基因標記開關所控制的;此外,最近在孿生雙胞胎研究中,發現兩者雖有相同的基因組,卻有不同的外在特性,不僅兩者間會有不同的疾病發生,在行為與生理狀態上亦有極大的差異 。

        過去十到十五年累積的突破性研究成果不僅回答許多當初遺傳學無法解釋的現象,也釐清許多表觀遺傳學中重要的分子機制,而建構出生命科學中一全新的研究領域。透過實驗上所提供的線索,我們現在可以清楚地將這個學門定義為任何架構在基因層面之上調控基因信息的分子或機轉,這些要素並不會改變基因的序列,而是通過修飾染色質結構及轉錄後過程,控制基因表達、蛋白質的功能和特性,進而導致細胞或個體間的類型差異,甚至可將其影響延續至後代。

表觀遺傳調控要素建構出基因組藍圖上的化學性郵遞區號

        因表觀遺傳模式調控基因功能不透過序列的改變,參與其中之分子皆作用於DNA之外的基因訊息表達過程(epi-字根本身為上頭或之外的意思),包括下面三個主要層面:

1. DNA修飾:DNA共價結合一個修飾基團,例如甲基基團;

2. 蛋白修飾:透過對組蛋白(histones)或染色質結合蛋白進行修飾,或者透過能量來改變或重組染色質空間結構;

3. 非編碼RNA的調控:由非編碼的RNA透過不同機制對基因轉錄或轉錄後步驟進行調控,例如RNA干擾(RNA interference)。

        由上列單種或多種分子要素搭配組合,勾勒出基因組染色質上不同功能性的區塊,幫助細胞有效並正確地讀取與調控基因中的資訊,更重要的是提供原本單面向的DNA序列一個在表達與功能上的可塑性。以所列之標誌模式為基礎,表觀遺傳學研究的內容非常廣泛,涉及染色質結構重組、DNA甲基化、基因組印記 (imprinting)、X染色體失活 (inactivation)、非編碼RNA調控和幹細胞生理等。

表觀遺傳與個體發育及疾病的關係一個後體學時代的研究主軸

        2000年3月,人類基因組完成了解碼工程,生命科學領域跨入了功能性基因體學時代,此後人類開始另一場更具挑戰性的解碼研究,即是規模是前者的100倍大的表觀基因組。2008年開始,美國國家衛生院 (NIH) –生命科學與臨床研究的指標機構,宣布耗資將近兩億美元給各研究中心來了解「表觀基因如何及何時開始進行基因的操控」,再次顯示表觀遺傳研究課題對了解人類生命與疾病上的重要性。另外,近年來癌症研究指出大部分的癌症源自基因以及表觀基因兩種要素之交互作用,預表了相關研究學者必需兩者兼顧,於是表觀遺傳學在臨床與研究方面開始受到重視。2004年美國的食品藥物管理局 (FDA),已經核准出第一個調控表觀基因方面的新藥上市,之後更陸續核准多種此類的新藥,它們主要是透過改變表觀基因組信息的可塑性以達到治療的效果。

        經過多年研究的成果累積,表觀遺傳學已從一個遺傳學無法解釋的現象,蛻變為一個具有廣泛生理意義與應用的研究領域。關於此類調控因子的功能及活性機轉方面的研究,以及其在疾病治療中的應用,為「染色質/表觀基因體學」學門下一個階段之重要主題。目前本人與生物醫學系及分子醫學中心的幾位同仁,正努力於相關課題的研究,我們希望利用整合性的研究系統,更進一步地將染色質結構調控及參與其中之核酸或蛋白,與細胞生長、細胞致癌及個體發育作一個連結網絡。

 

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